Deficit α1-Antitripsina — Concorso SSM MCQ

Correct answer: D — Deficit di α1-antitripsina (AATD): malattia genetica autosomica codominante (fenotipo PiZZ più severo); ridotta α1-AT sierica → no protezione contro proteasi neutrofiliche → enfisema panlobulare basale precoce + epatopatia (cirrosi neonatale/adulta da accumulo proteina nei epatociti); cessazione fumo OBBLIGATORIA; AUMENTO α1-AT sostitutivo ev settimanale (Glassia, Prolastin, Aralast NP, Zemaira) — rallenta progressione enfisema; trapianto polmonare/epatico in fase end-stage

Deficit di α1-antitripsina (AATD): malattia genetica autosomica CODOMINANTE (mutazioni gene SERPINA1, cromosoma 14); prevalenza 1:2000-5000 in europei; sottodiagnosticato (<10% diagnosticati). Patogenesi: 1) α1-AT è proteina sintetizzata epatocitariamente, principale inibitore di proteasi neutrofiliche (elastasi, catepsina G, proteinasi-3) nel polmone; 2) DEFICIT → no protezione contro proteasi → distruzione del parenchima polmonare alveolare → ENFISEMA panlobulare predominantemente BASALE precoce (vs centrolobulare apicale del fumatore); 3) ACCUMULO INTRACELLULARE — alleli Z (mutazione missense Glu342Lys) producono proteina misfolded che si polimerizza nei reticolo endoplasmatico epatocitario → tossicità epatica → epatopatia (epatite neonatale, cirrosi adulta, HCC, mortalità 5% epatologica). Genotipi (alleli più frequenti): MM normale (90% popolazione), MS deficit lieve, MZ deficit lieve, SS deficit moderato (asintomatico generalmente), SZ deficit moderato-severo (rischio simile fumatori), ZZ deficit SEVERO (10-15% di α1-AT normale, rischio enfisema 70% e cirrosi 10-20% a età adulta — fenotipo classico), null/null severissima rara (no produzione, solo polmonare). Quadro POLMONARE: ENFISEMA precoce (35-45 anni, anziché 60+ del fumatore comune), distribuzione PANLOBULARE BASALE (vs centrolobulare apicale), dispnea progressiva, tosse, sibili, esacerbazioni, bronchiectasie associate; aggravato MOLTO dal fumo (riduce protettiva α1-AT residua e quindi accelera distruzione — pazienti AATD fumatori sopravvivenza ~50 anni vs 70 anni non fumatori). Quadro EPATICO: in bambini — epatite neonatale, ittero colestatico prolungato, epatomegalia, ipertransaminasemia; in adulti — cirrosi criptogenetica, ipertensione portale, HCC; più frequente in genotipi ZZ; rara in cuori-polmoni in genotipi non-Z. Quadro CUTANEO: panniculite necrotizzante (rara). DIAGNOSI: 1) DOSAGGIO α1-AT SIERICA — primo test, ridotta in carenza (<11 μM o <50 mg/dL); ATTENZIONE — proteina di fase acuta (può essere falsamente normale in infezione/infiammazione); 2) FENOTIPIZZAZIONE (isofocalizzazione su gel — pattern bands MM, MS, MZ, SZ, ZZ); 3) GENOTIPIZZAZIONE (PCR specifica per S e Z); 4) Sequenziamento genico se discrepanza fenotipo-genotipo o sospetto allele raro; 5) Imaging polmonare (HRCT — distribuzione enfisema basale tipica); 6) Spirometria (ostruzione moderata-severa); 7) Biopsia epatica se indicato per stadio. SCREENING: 1) TUTTI i pazienti CON BPCO non spiegata da fumo (esordio precoce, distribuzione basale, familiarità) — WHO/GOLD raccomandazione; 2) ASMA non controllato; 3) Bronchiectasie non spiegate; 4) Familiarità AATD (parenti 1° grado); 5) Ipertransaminasemia inspiegata cronica; 6) Vasculite ANCA+; 7) Panniculite necrotizzante. Trattamento: 1) CESSAZIONE FUMO OBBLIGATORIA — singola misura più efficace, rallenta drammaticamente progressione; 2) STANDARD COPD MANAGEMENT come per altri pazienti BPCO — broncodilatatori (LABA+LAMA), eventualmente ICS in eosinofili alti, riabilitazione polmonare, vaccinazioni, ossigenoterapia se PaO2 <55, NIV in scompenso respiratorio; 3) AUMENTO α1-AT terapia sostitutiva (augmentation therapy) — α1-AT purificata da plasma umano: GLASSIA, PROLASTIN-C, ARALAST NP, ZEMAIRA — INFUSIONE ev SETTIMANALE 60 mg/kg; INDICATI in pazienti con deficit severo (PiZZ o equivalenti, livelli <11 μM) + enfisema documentato + funzione polmonare con FEV1 35-65% predetto (range più beneficio); efficacia: rallentano progressione (RAPID-RAPID OLE trials — riduzione perdita densità polmonare alla TC in 4 anni; effetto lieve su FEV1 declino, ma significativo su mortalità in registri); EFFICACIA DIBATTUTA in FEV1 <35% o >65% (non raccomandato per cost-benefit); 4) TRAPIANTO POLMONARE in fase end-stage (FEV1 <30%, ipertensione polmonare, esacerbazioni frequenti, qualità vita compromessa); 5) TRAPIANTO EPATICO in cirrosi end-stage o HCC; cura definitiva (organo prodotto α1-AT normale post-trapianto); 6) Counselling GENETICO — malattia ereditaria, screening familiari di 1° grado (test obbligatorio offerto), counsel pre-concepimento; 7) NUOVE TERAPIE in trial — siRNA (riduce produzione Z anomalo), correttori di chaperonine, gene therapy. Vaccinazioni standard (PCV20, influenza, COVID-19, RSV ≥60). Evitare alcol (epatotossicità additiva). Sorveglianza HCC in cirrotici (eco + AFP ogni 6 mesi). Multidisciplinare: pneumologo + epatologo + medico genetico + nutrizionista + supporto associazioni pazienti.

Reference: GOLD 2024 + ATS/ERS 2017 AATD